בשיעור שעבר דיברנו על שיטות פיסקאליות שבהם ניתן להתגבר על העובדה שישנם חומרים מהסוג Hard to deliver compounds שהם חומרים שקשה להוביל אותם למטרתם ועכשיו נראה זיהוי של חומרי עזר שנקראים באנגלית excipients או לעיתים אנחנו קוראים לזה adguvant(s) , הבעיה במינוח adguvant(s) הוא שלפעמים מתבלבלים בין adguvant(s) שזהו חומר עזר (חומר מסיע) לבין ההגדרה הכללית של adguvant(s) שמכירים אותו מאימונולוגיה ומתרכיבים חיסוניים שבהם מוסיפים חומר שהשם הכללי שלו הוא adguvant(s) הוא חומר שמסייע לפעילות האימונולוגית, בחיסונים יש את החומר שנועד ליצור את הריאקציה האימיונית, זה יכול להיות ווירוס מת או ווירוס מוחלש(תלוי בחיסון), לחלקם מוסיפים תוסף שעוזר לפעילות החיסונית כאילו מגביר את התגובה של תאי T לחיסון (לימפוציטים מסוג T (או פשוט תאי T) הם סוג של תאי דם לבנים. הם קרויים כך משום שהחלק האחרון בהתפתחותם והבשלתם מתרחש בבלוטת התימוס (Thymus)), בחלק מהחיסונים מדובר במלח פשוט אלומיניום כלוריד שידוע כמעורר תגובה אימיונית ובחלק מהמקרים מדובר בחומצות

שומניות שמעוררות יותר את התגובה האימיונית ואז החיסון נקלט יותר טוב ע"י זה שהוא מוכר לתאי B ו- T שבגוף ובכך מכין את הגוף לפעם הבאה שנדבקים, אז השם השם הכללי לחומר כזה זה adguvant(s) , והוא היה דווקא בחדשות לאחרונה: האם להשתמש בתרכיב החדש ל- H1N1 (שפעת החזירים), האם להשתמש בתרכיב זה שיש בו adguvant(s) והאם להשתמש בו לאנשים בהריון, בארץ ממתנים לתרכיב ללא adguvant(s) בכדי להשתמש בו לנשים שבהריון. אבל המינוח הזה adguvant(s) מתאים גם לחומרי עזר, כמעט אין תכשירים ברוקחות שאין בהם חומרי עזר, תמיד יש חומרי עזר בהכנות רוקחיות, אם מוסיפים חומרי עזר לפעמים זה יכול לייעל את הטיפול התרופתי ולפעמים ולהתגבר על בעיות של תרופות מסוימות. דוגמאות: Membrane permeation enhancers – חומרים שמגברים חדירות דרך הממבראנה, חומרי עזר מהסוג הזה בעיקר משתמשים בתכשירים טראנסדירמאלים, רוצים חומר שיעזור לחדירות יותר טובה של התרופה דרך העור וגם דורשים שהחומר לא יגרום לנזק לעור ואם הוא גורם לנזק כי הוא פותח את הממבראנה אז שהנזק יהיה הפיך, P-GP inhibitors : P-GP זה שם כללי לחלבון שנמצא על ממבראנת התא ואחד התפקידים שלו זה לזרוק החוצה את החומרים שנכנסים לתוכו, יש הרבה תרופות שמסולקות מהתאים באופן אקטיבי ע"י החלבון הזה שנקשר אליהם ולא נותן להם לעבור לצד הבזאלי אלא זורק אותם בחזרה החוצה וזו בעיה קשה בהרבה תרופות ובעיקר התרופות אנטי סרטניות שבהם לעיתים משתמשים בחומרים שמעקבים את החלבון הזה שנמצא על דופן התא וע"י כך מאפשרים לחומר להיספג. Enzyme inhibitors: אם יש חומר רפואי שיודעים שהוא מפורק ע"י אנזימים ספציפיים ויכולים לדאוג להוסיף לאותו חומר, חומר שיעקב את האנזים ונכל לקבל תהליך הפיך ושזה יקרה מבחינת זמן בחלון זמן מתאים שבו התרופה עומדת להתפרק ובאותו זמן גם האנזים יוכר הרי שנוכל להשתמש בשיטה זו. Solubilizing agents: חומרי המסה למיניהם, זוהי אחת הטכניקות הנפוצות ביותר שבהם עוזרים לחומר הפעיל שהבעיה העיקרית שלו היא המסיסות הנמוכה להתמוסס טוב ע"י תוספת חומרים שיעזרו לו להמסה ולהתמוססות ולהגברת ערך המסיסות שלו. בזמן האחרון ישנן שיטות של Polymeric micelles, micelles הכוונה למבנה מרחבי של מולקולות שיוצר בהן קונוס או כדור שבצדו האחד הידרופילי ובצדו השני הידרופובי והוא נוצר באופן ספונטאני בריכוז מסוים וחומרים מסוימים יכולים למצוא את מקומם בתמיסה הקולואידאלית ?? ע"י כך שהם נמצאים באותם micelles, micelles מבחינת הדחיסה שלנו השלב המקדים לפני יצירת אמולסיה. ביצירת אמולסיה מדברים על דו שכבה או על שכבה יותר גדולה שצריך לעיתים להשקיע באנרגיה בכדי שהיא תיוצר, micelles נמצאות באופן ספונטני, השכבה שלהם יותר פשוטה, המבנה שלהם יותר פשוט ולדוגמא חומרים פעילי שטח- Surfactant active agents  SAA  או בעברית חפ"ש {חומרים פעילי שטח (ראשי תיבות: חפ"ש) הם חומרים המשמשים להורדת מתח הפנים של נוזל. לרוב מדובר בתרכובות אורגניות אמפיפיליות, כלומר שהמולקולות שלהן בנויות מחלק הידרופובי וחלק הידרופילי)} יש להם את הנטייה להתרכז בפני השטח מכוון שיש להם שייר אחד הידרופובי ושייר אחר הידרופילי אז אם היה מדובר במים החלק ההידרופילי יהיה בתוך המים והחלק ההידרופובי פונה החוצה בכיוון האוויר והוא יכול גם ליצור micelles באופן ספונטני, אם יש מים ושמן ביחד החפ"ש ישפך בין המים והשמן כי הוא יתרכז בפני השטח כך שהחלק ההידרופילי יהיה במים והחלק ההידרופובי בשמן הוא יכול ליצור את הקשר ולהביא ע"י שתי פעולות מאד נפוצות וידועות אחת יצירה לדוגמא של אמולסיות(של תחליבים) הוא ייצב את טיפות השמן במים או את טיפות המים בתוך השמן ופעולה שנייה שהוא יכול לעשות היא פעולת ניקוי פשוטה כל הסבונים שאנחנו מכירים למיניהם הם בחלקם הגדול חומרים בעלי שטח הם עושים קשר טוב שומן למים וע"י כך ניתן לסלק את הלכלוך השומני בצורה קלה בלי להשתמש בממס אורגני.

 

 

Recent Trends in Oral Drug Delivery

Drugs with suboptimal therapeutic delivery

 כאשר יש בעיות עם תרופות אנחנו מתחילים להשתמש בטבליות או כמוסות שנמצאות בשימוש שבהן החומר הפעיל נמצא בתוך טבלייה מסוג Matrix, טבליית  Matrixהיא טבלייה מַשְׁתִּית : כאשר יש לי חומר עזר בד"כ פולימרי והחומר הפעיל שלי מפוזר בתוכו בצורה של ערבוב פיסקאלי, טבלייה כזו יכולה ליצור מצב שהחומר ישתחרר לאורך זמן בתקופה ממושכת יותר ואם הייתה בעיה של החומר למשל שהוא מתפרק בחלקו הגדול או שצריכים לתת אותו מס' פעמים ביום ואני רוצה לתת אותו רק פעם אחת ביום הרי אני יכול להשתמש בטבליות מהסוג הזה שמשחררות ת החומר באופן הדרגתי בזמן נתון רק חלק קטן מהחומר חשוף ויתר החומר קבור עדיין בתוך המכשיר ובמשך הזמן החומר משתחרר. יש היום שימוש ברוקחות בטבליות מסוג אוסמוטי Osmotic tablets אלה הם כמוסות שיש בהם יצירה של לחץ אוסמוטי וע"י חריר זעיר שיש בקצה הם דוחפות החוצה כמות נפח מסוימת וקבועה שיש בתוכה ריכוז קבוע של החומר הפעיל והכמוסה הזאת מייצרת לחץ אוסמוטי או בשל החומר הרפואי שיש בפנים שהוא בעצמו מייצר לחץ אוסמוטי או שיש לי תוסף כמו לדוגמא KCL שנמצא בתוך הכמוסה האוסמוטית ובשל הסביבה מיד אחרי דקות הממבראנה עשויה חצי חדירה מים חודרים פנימה, נוצר לחץ אוסמוטי גבוה בפנים והוא דוחף החוצה נפח מסוים של תרופה באופן קבוע לאורך זמן. טבליות מצופות- Coated tablets: אם יש בעיה של חומר שגורם לנזק בכיפה או לחלופין הוא בעצמו מתפרק בכיפה אבל הוא יציב ב- PH ה כמעט ניטראלי ביתר אמין או שיש לו את שתי הבעיות יחד אז נוכל לצפות את הטבלייה בציפוי מסוים של פולימר מיוחד שיגרום לכך שהטבלייה תעבור בשלום את הכיפה ותעבור למע' העיכול ושם תשחרר את תכליתה באופן יעיל בגלל שהציפוי נהרס ב-PH הפחות חומצי או ה כמעט ניטראלי שיש לנו במע' העיכול, ציפוי טבלייה גם נועד למסך טעם בכדי שלא נרגיש את הטעם, וציפוי טבליות גם יכול לעזור לנו לעכב שחרור של החומר הפעיל אם נשים ציפוי פולימרי שהוא יהיה הגורם קובע קצב ליציאה של התרופה החוצה הרי נוכל לקבל שחרור של התרופה לאורך זמן בין 8-10 שעות ואז בכך אנחנו יכולים להפחית את תדירות המינון. Coated particles: לעיתים באותה טכניקה של ציפוי טבליות אנחנו מצפים גם חלקיקים של תרופה עם חומר עזר בד"כ (לא מדובר בחומר הפעיל בעצמו) והפעם לאותה מטרה במקום לצפוי טבלייה, מצפים גרגרים ומיכלים אותם בתוך כמוסה וע"י כך שוב מגנים על החומר הפעיל שלא יתפרק או ממסכים מפני טעם (שזה הכמוסה כבר עושה).

מתן תרופה מבוקר – Controlled Drug Delivery

מתן תרופה מבוקר הוא מתן של תרופה שיש בו בקרה על הקצב ו/או הוא המקום שבו התרופה תשתחרר, מחולק לשניים: המקום והקצב, לגבי הקצב אנו קוראים לזה Temporal delivery, ע"י טכנולוגיה רוקחית גורמים לכך שהחומר הפעיל ישתחרר בקצב שאנחנו מתכננים מראש ע"י הכנה של צורת מינון מיוחדת(צורת מתן מיוחדת) לדוגמא מכילים את החומר בתוך משתית פולימרית ומצפה הטבלייה בפולימר שאינו מתמוסס אבל מאפשר לתרופה לעבור דיפוזיה דרכו באיטיות ולאורך זמן וע"י כך משיגים שחרור שבו מבקרים את הקצב. נוכל גם לבקר את המקום- Spatial delivery: מבקרים את המקום שבו התרופה תשתחרר, מכינים טבלייה והדוגמא הפשוטה ביותר ציפוי שלה שאמיד בכיפה אבל מתפרק מהר במעי ואז יש לנו בקרה מוחלטת שתכולת החומר הפעיל תשתחרר אך ורק במעי ולא בכיפה. ישנן דוגמאות המתוחכמות יותר שבהן אנו רוצים שהתרופה תשתחרר בסגמנט ואז מתכננים את צורת המינון שמתאימה או ל-PH הספציפי לאותו אזור של המעי או לאנזים מיוחדים שיש באותו מקום ולדוגמא יש תכשירים שבהם הציפוי הוא כזה שמתפרק אך ורק בנוכחות אנזימים או חיידקים שנמצאים במעי הגס ואז נוכל לדאוג למחלות מקומיות במעי הגס שהתרופה תשתחרר אך ורק במקום הזה, וכמובן ש- Controlled Drug Delivery זו גם קומבינציה שלעיתים משלבים את שני הדברים גם מתן מבוקר ע"י קצב השחרור וגם המקום הספציפי שבו התרופה תשתחרר, לא להתבלבל בין הקונספט הזה של Delivery Controlled Drug ו- Controlled released  שהוא שחרור מבוקר אבל Controlled Drug  Delivery כולל בתוכו את שני האלמנטים (הבקרה לקצב ו/או בקרה למקום).

The Magic Bullet

•Paul Ehrlich, 1906, Studies in immunity, Plenum press, New York

Paul Ehrlich היה מדען יהודי מגרמניה שעבר לגור בארצות הברית, זכה בפרס נובל והוא המציא מה שאנחנו חושבים היום כהמצאה של התרופה הראשונה, המצאת התרופה הראשונה בסביבה מוסתרת כך שהוא החליט לסנתז משהוא מאד ספציפי, הוא המציא את התרופה הראשונה שנקראת Salvarsan והוא המציא עוד תרופות אנטי ויראליות אבל Salvarsan הייתה תרופה לטיפול במחלות ה- Syphilis, הוא היה אימיונולוג לכן התעסק גם החיסונים, הוא עזר לפיתוח של חיסונים אחרים ובשנת 1906 סרטט את הסרטוט הזה {שקף 35}: הוא זהה שלמעטפת החיידק יש חלבונים מסוימים לכן הוא רצה להגיע אליהם בכדי שיוכל לחסל את החיידק, הבעיה הייתה שהוא זהה את מעטפת החיידק ע"י צביעה כזו או אחרת, הוא מצא חומרי צבע שבהתאם לסוג המעטפת של החיידק הם נצבעים בצביעה אחרת, בצורה לא נכונה הוא חשב שהצביעה השונה היא זה תביא ל- Targeting שונה, והיום אנחנו יודעים שצריכים להגיע לחלבון מסוים שנמצא על המעטפת  והצבע הוא רק נקשר בצורה אחרת למעטפת לכן הביטוי שלו הוא שונה, בכל אופן הוא עזר, כשאמר שאם נותנים תרופה היא מסתובבת בכל הגוף, וכשמסתובבת בכל הגוף היא גם מגיעה לאתר הפעולה שלה, אז התקווה שבכל המקומית האחרים שהתרופה מגיעה אליהם היא לא תעשה נזק ולתא מסוים שמגיעה אליו ושבו היא פועלת את פעולתה היא תגרום את פעולתה שלה אנו מצפים, שזה בעצם רוב התרופות שאנו משתמשים בהם. יש תרופות שהפיזור שלן בגוף מוגבל לאזורים מסוימים, ישנן תרופות שהולכות בהעדפה מוחלטת לאזורים שומניים, ישנן תרופות שלא יחדרו את מחסום במוח, ישנן תרופות שלא יחדרו לתוך התאים אלא ילכו רק לעצב אבל אלא המקרים היוצאים מן הכלל, בד"כ התרופה שאנו נותנים מתפזרת בכל הגוף ומגיעה לכל הרקמות ובעצם מגיעה כמעט לכל התאים, כשמגיעה לתא שבו היא צריכה לפעול את פעולתה, התא הזה יכול להיות חיידק, או יכול להיות תא בכיפה, בכבד או במקום אחר שבו יש חלבון מסוים או תרופה מסוימת שכנגדה התרופה שנתנו עושה את פעולתה, אם זה מגיע לתאים שבמערכת העצבים המרכזית שבו רוצים לפעול על גורמי הכאב אז היא מגיעה גם לשם, שם הוא משכב את הכאב ובמקום אחר לא עושה שום דבר או עושה תופעות לוואי סבירות וסבילות, בשנת 1906 אמר Paul Ehrlich Paul Ehrlich שצריכים Targeting, רוצים שהתרופה תבוית אך ורק למטרה שלה ולא פיזור כללי, בעצם המחקר ברוקחות בעשרת השנים האחרונות הוא מחקר שמנסה לענות על הבעיה הזו שאם מגיעים ישירות למטרה התרופה תבוית ישירות למטרה הרי שיהיה לי מינימום של תופעות לוואי או בכלל לא יהיה תופעות לוואי כי הולכים אך ורק למטרה, מעטות התרופות שצורות המינון שלהן כאלה וזה חזית המחקר ברוקחות כיום כפי שעוד הוצגה ב-1906 ע"י Paul Ehrlich. הזכרנו קודם תכשירים שאנחנו יכולים לבקר את הקצב שלהן Controlled Released קראנו לזה, ועכשיו נראה את הגרף בשקף 35: ציר Y ריכוז התרופה בדם וציר ה-X זה הזמן בשעות, מתחילה עלייה ולאחר מכן ירידה וממשיכים עם הקו המקווקו- זה תיאור קלאסי וסיסטמתי של תרופה שניתנת דרך הפה במתן חד פעמי, מופע ריכוזים בדם הולך ועולה, הוא מגיע לשיא מסוים ולאחר מכן יורד למטה, זה במקרה של נתינת מנה אחת בלבד של התרופה, את החלק עד השיא מכינים אותו פאזת הספיגה ומהפיק למטה אנו מכינים את זה פאזת הפינוי, למרות שבשני החלקים יש יכולת ספיגה ויש יכולת פינוי אבל אנו מסתכלים על התהליך העיקרי בכל חלק, לפני הפיק זה ספיגה ואחרי הפיק זה הפרשה. אם מגדירים תחום של ריכוזים שיודעים שמעל ריכוז מסוים בדם יש פעולה, מעל ריכוז מסוים מחסל חיידקים ע"י אנטיביוטיקה, מעל ריכוז מסוים בדם יש ירידה בחום, מעל ריכוז מסוים בדם יש ירידה בלחץ דם, מעל ריכוז מסוים יש את האפקט התרפויטי, מגדירים את הקו הזה כ- MEC – Minimal Effective Concentration – הריכוז המינימאלי האפקטיבי, אם נותנים מנה אחת ויחידה יהיה תחום זמן שלפי הגרף כשעה בתחום התרפויטי, כשנותנים מתנים חוזרים ומשנים ( פעמים ביום או יותר) נקבל בגרף שיני מסור, המצב האידיאלי ששיני המסור תהינה תמיד יהיו מתחת לקו (הצהוב) העליון, מעל הקו העליון יתחילו להופיע תופעות טוקסיות שלא נוכל לסבוך אותן ביחד עם הטיפול. ההבדל בין תופעות לוואי לתופעות טוקסיות שתופעות לוואי נוכל לסבול(הפיכות), תופעות טוקסיות לא נוכל לסבול(כי יש להן אפקט ביולוגי בלתי הפיך). הסמנטיקה אומרת שיש לי תרופה שאושרה לשימוש מכוון ששקלו מול תופעות הלוואי שלה את היעלות שלה ובמשקל הזה הוחלט להשתמש בה כי התועלת שמשיגים מהתרופה לעומת תרופות אחרות שנמצאות בארסנל לעומת תופעות הלוואי מצדיקות את השימוש בתרופה, כשמאשרים תרופה חדשה שוקלים את חומרת תופעות הלוואי מול היעילות בטיפול ולאחר מכן מאשרים אותה כי כל חומר רפואי הוא טוקסי במידה מסוימת והטוקסיות בעצם תלויה במינון ,כל חומר הוא טוקסי, והשאלה מהו המינון – את זה אמר הכימאי המפורסם שלא הבנתי מה שמו, גם חומרים כמו סוכר ו- NaCl בכמות גדולה הם טוקסיים, מבחינה קונספטואלית אין הבדל ביו חומר רפואי טוקסי ואחר לא טוקסי כי זה תלוי במינון, ואין הבדל מבחינה קונספטואלית בין תופעות לוואי לטוקסיות, כל תופעות לוואי ותופעות טוקסיות הם מה שנקרא תופעות שלו חפצים בהם אבל הן בלתי נמנעות כי אנו חפצים בטיפול התרופתי והטיפול התרופתי נלווה בתופעות שאני לא חפץ בהם, השאלה היא כששוקלים אותם מול הטיפול האם נוכל לסבול את זה או לא ולפי ההיגיון מאשרים או לא מאשרים את התרופה, לדוגמא אם מדובר בתרופה כנגד לכאבי ראש ומתברר שהיא טוקסית בצורה חמורה לכבד אז תרופה חדשה כזו שימציאו אותה היום לא תאושר היום, כי לא שווה לאשר תרופה כזו שהטוקסיות שלה בלתי נסבלת  ויש מבחר גדול של תרופות כנגד כאבים. אבל אם מוצאים תרופה כנגד סרטן מסוים שאין לו טיפול יעיל והתרופה הזאת יעילה והיא גורמת לכאבי ראש ולדברים יותר חמורים אז שוקלים את הנזק מול התועלת ובהחלט יכול שהתרופה תאושר ולכן העניין הוא סמאנטי. עלייה מעל הקו הצהוב העליון ← גלישה לתחום שבו תופעות  שלא נוכל לסבול ולקבל בזמן הטיפול, התופעות הללו מתוארות באלון מביבה הפשוטה שלפעמים גולשים לשם אצל אנשים ספציפיים בשל מצבם הפיזיולוגי או בשל מצב המחלה שלהם או בגלל אי הקפדה על הוראות נטילה של התרופה ואז מגיעים לתחום הטוקסי, יש הרבה תופעות לוואי תלויות מינון שמשתדלים להימנע מהם ולעיתים קשה להימנע מהם, במתן של תרופה לשחרור מבוקר או שחרור מושהה: נותנים את התרופה ← יש עלייה של הריכוזים בדם ← הריכוזים בדם הולכים ונמשכים לאורך זמן← הריכוזים יורדים, וזה יכול להתבצע ע"י תכשיר אחד שעל ידו גורמים לכך שבמקום לקחת התרופה פעמיים או שלוש ביום זהו ע"י תכשיר מושהה שבו החומר הפעיל משתחרר למע' העיכול במשך 8-12 שעות, אחד היתרונות בתכשיר זה שאין אף פעם גלישה ל- Sub-therapeutic level שבו אין פעילות ואין טיפול יעיל, בתכשיר כזה אין גלישה גם כן לתחום הטוקסי.

הערה: תופעות לוואי מוגדרות כחמורות על פי ה-FDA הן תופעות לוואי כאלה שגורמות למטופל לשנות מהלך החיים שלו לדוגמא תופעות לוואי שגורמות לנזלת קלה לא דורשות טיפול או תרופה מיוחדת אלא רק להצטייד בטישו! זוהי תופעת לוואי קלה הלא משפיעה על חיי היומיום אבל תופעת לוואי שמבחינים אותה שגורמת לשנות את אורח החיים של המטופל נחשבת כתופעת לוואי קשה.

תכשירים מהסוג Controlled Drug Delivery שאמרנו שאלה תכשירים מבוקרים או ע"י הקצב או ע"י המקום או ע"י שניהם ביחד הם בעצם יכולים לתת התשובה לגבי   Targeted Bullet, ניקח דוגמא פרימיטיבית להמחשת הביות – TARGETING, קוראים לה פרימיטיבית מכוון שהיא נעשתה ע"י כך שנמצאים במטרה עצמה,משהוא פרימיטיבי שהוא הצלחה טכנולוגית אדירה גם זהו לדוגמא תומכנים שמחדירים אותם לעורקים שמשחררים תרופות, בצנתור מחדירים תומכן (סליל מתכתי) שמחזיק את העורק ומנע ממנו להתמוטט מחדש ומשאיר אותו פתוח, הסליל מצופה בפולימר שמשחרר תרופה ישירות לתוך העורק וע"י מונע מהצטברות חדשה של רקמה חוץ תאית שחוסמת את העורק למחזור הדם, אז זו דוגמא פרימיטיבית במירכאות מכוון שהגעתי לעורק (שמנו תמכן וצפינו אותו) אבל זו הצלחה טכנולוגית אדירה שמשמת במיליון פציינטים ברחבי העולם בהצלחה סבירה, דוגמא נוספת שבה מגיעים לאזור המטרה: התקנים תוך רחמיים שמשחררים באופן הדרגתי ולא בבת אחת למשל הורמון המשתחרר מההתקן התוך רחמי המורכב מסיליקון (פולימר מסיליקון) באופן איטי, ההורמון נכנס לתוך הרחם ופועל את פעולתו ומונע השתרשות של הביצית, מצד שני כאשר הוא עובר את דופן הרחם הוא עובר מטבוליזם וכשהוא מגיע למחזור הדם הוא לא פעיל כי יש אנזימים במיומטריום (מיומטריום – שריר הרחם)  שגורמים לכך שהוא מתפרק ואז הופך לצורה בלתי פעילה, זה גם תכשיר ברמת תחכום סבירה כי כמו שאמרנו היינו רוצים שיהיה תכשיר שניתן אותו דרך הפה והוא יגיע אך ורק לסוג התאים המסוים, יש חומרים פעילים כאלה שבאופן טבעי הם מגיעים אך ורק לאזורים מסוימים אבל חלקיק פולימרי או ליפוזום (חלקיק שומני) או תרופה עם איזשהו נשא שניקח אותה דרך הפה או בהזרקה לווריד ותנבת את עצמה למקום מסוים עדיין אין.

 

 

Drug Delivery Systems -Terms

IR – Immediate release: תכשירים הנלקחים דרך הפה.

Sustained-Release: שחרור מושהה.

Controlled-Release: שחרור מבוקר (שהוא סינונם לשחרור מושהה), מבחנתנו Sustained-Release ו Controlled-Release אלה מילים נרדפות. אבל להבחין מ- Controlled Drug Delivery שזה בקרה של מתן התרופה או מבחינת הקצב או מבחינת המקום או שניהם יחד.

Extended-Release: זהו המינוח הפרמקופיאלי לשחרור מושרה או שחרור מבוקר, והוא נרדף ל- Sustained-Release ו- Controlled-Release.

יש תכשירים שכתיו לידם  Sustained-Release- SR או CR– Controlled-Release או Extended-Release -ER, IR לא יהיה כתוב ליד שום תכשיר כי הוא תכשיר רגיל ולא כותבים עליו שהוא רגיל.

Prolonged-Release: זו גם כן מילה נרדפת לשחרור מושרה או מבוקר.

Timed-release: זו גם כן מילה נרדפת.

Slow-release: גם כן שם נרדף.

עוד שמות נרדפים: Sustained-action, Prolonged-action, Extended-action.

Targeted-delivery קצת שונה שבו אנחנו מתכונים לשחרור עם ביות, המינוח החשוב שצריך להדגיש אותו והשונה מהמינוחים האחרים: Delayed Release – זהו שחרור מעוקב והוא שונה מכל המינוחים הקודמים בכך שהוא מתייחס לצורת מינון מאד מיוחדת שבה רוצים שהתרופה תתמוסס בבת אחת במעי ושום דבר לא יתמוסס בקיבה ולכן או מגנים על התרופה מפני פירוק או מגן על קיבה מפני תופעות לוואי או שניהם גם יחד ומקבלים פעילות מלאה במעי לדוגמא אספרן שמצפים אותו בעוד תכשירים רבים אחרים, ולתכשיר הזה הפרמקופיה (שעדיין לא יודעים מה היא), Delayed Release זה המינוח הרשמי בפרמקופיה, השם האחר שמשתמשים בו הוא Enteric Coating– מצופה בצפוי אינטרי, ציפוי שגורם לו להיות יציב בקיבה ומתפרק בצינור מע' העיכול לאחר מעברו את הקיבה.

את  התכשירים המיוחדים הללו ניתן להכין בכל אחת מהצורות: טבליות, כמוסות, ננו קפסולות, ננו חלקיקים: tablets/capsules/nanocapsules/nanoparticles/matrices .

מה קורה לתרופה לאחר שבולעים/מזריקים אותה?

בהזרקה: מזריקים את התרופה והיא נמצאת בתמיסה, ז"א אין תהליך שבו התרופה או החומר הפעיל צריך להיות מומס, לפי התרשים בשקף 37 רואים שכל תרופה צריכה להתמוסס, יש לנו שני כללי זהב:

1-      כל חומר פעיל בכדי שייספג או בכדי שיתפזר בנוזלי הגוף הוא חייב להיות מומס (במצב מולקולארי),המשמעות שאם נותנים לטיפול גז מסוים אז רק צריך לעבור את השלב הראשון של ההתמוססות כי הוא יכול לעבור בקלות את הממבראנות מבלי להתמוסס גם נוזל לא צריכים להתמוסס בגלל שיעבור לדוגמא את ממבראנות של מע' העיכול, אז בכדי שתרופה תפעל את פעולתה היא צריכה להתמוסס כי אחרת הם לא יחדרו לתוך הרצפטור ולא יפעלו את פעולתם מבלי שיהי להם קשר כימי שכשהם במצב המולקולארי ימתה?? שהם צריכים לפעול והקשרים הללו מחייבים שהתרופה תהיה במצב מולקולארי אז הם היא במצב גזי(המולקולות מרוחקות) אז היא ממנה במצב מולקולארי ואם היא במצב נוזלי, המולקולות יותר קרובות אבל עדיין צריכים הפרדה בין המולקולות בכדי שיעברו אינטראקציה עם הקולטן, וכשמדובר בתרופה מוצקה בטמ' החדר, היא חייבת להתמוסס בשלב ראשון בכדי שהיא תיספג כי חומר חלקיקי לא ייספג אף פעם במע' העיכול (לא משנה מה הגודל שלו). אז כל חומר בכדי שייספג ויעבור את דופן המעי הדבר הראשון הוא צריך לעבור למצב מולקולארי ז"א צריך להתמוסס אחרת לא יעבור, כשמזריקים תרופה לא משנה לאיזו אתר בכדי שיעבור מאתר זה ויתפזר הלאה הוא חייב להיות במצב מולקולארי (מומס) אחרת לא יעבור דיפוזיה ולא יעבור לשום מקום, נכון שאם יש חלקיקים מצוקים באזור מסוים בגוף יש בתוך הגוף מקרופאגים שבולעים את הגופים הזרים האלה ומנסים להרוס אותם בתוך הליזוזום שלהם אבל בכך התרופה לא תתפזר בגוף ותפעל את פעולתה הרפואית ז"א זה יגיע רק לתאים מסוימים. אז אם התכשיר הוא מוצק השלב הראשון הוא שלב ה- Disintegration , הכוונה פירוק שבו הטבלייה מתפרקת לגרגרים שהרכיבו אותה (Granules ),(בד"כ מרטיבים את החומר הפעיל ביחד עם חומרי עזר ויצרים גרגור, הגרגור עוזר לזרימה בתוך המכונות וע"י לחץ הגרגרים נצמדים אחד לשני יוצרים את הטבלייה בתוספת חומרי עזר שמדביקים את הגרגרים), וכאשר יש Granules יש תהליך הנקרא Dissolution, זהו תהליך ההתמוססות, יש ערך הנקרא ערך מסיסות , שהוא המקסימום של חומר שיכול להתמוסס בנפח נתון והתהליך שמוביל לכך זה ההתמוססות שיכולה לקחת זמן: כפית סוכר בכוס תה חם בה קצב ההתמוססות יותר מהר מאשר כפית סוכר בכוס תה קר ואם שמים הרבה כפיות סוכר מעבר לערך ההתמוססות כשהתה חם הסוכר יתמוסס וכשמתקרר חלק מהסוכר ישקע כי עברנו את ערך המסיסות, אז צריך להבדיל בין שני התהליכים שאחד הוא ערך קינטי והשני הוא ערך מוחלט, אם הפירוק הוא לחלקיקים קטנים יותר הרי שתהליך ההתמוססות מהר יותר כי הגדלת שטח הפנים עוזרת לתהליך התמוססות מהר יותר לעומת זו אם נותנים את התרופה מלכתחילה בתמיסה כמו לדוגמא רוב התכשירים להזרקה הרי שהתרופה נמצאת מיד בתמיסה ומיד זמינה לפעולה, לכן יש הרבה תכשירים היום נגד כאבים שמים אותו במה שנקרא   liquid gel, שמים אותם בתוך נוזל ובתוך כמוסה שהמעטפת שלה היא לא ג'לטין אלא מעטפת מפחמימות אחר שעמיד בפני הנוזל, והחומר הפעיל מומס בתוך הנוזל שנמצא בתוך הכמוסה ואז הפעילות שלו מהירה יותר מכוון שמדלגים על השלב של הזמן שלוקח לתרופה להתמוסס בנוזלי מע' העיכול בכדי שנקבל את הפעילות אז לא רק שהמסיסות חיונית בכדי שתהיה ספיגה ובכדי שיהיה פיזור ופעילות אבל אם דואגים שהחומר הפעיל יהיה מומס מלכתחילה אנו מקבלים את התהליך הזה מהר יותר. 

כנראה שהמרצה שכח שיש כלל שני!

 

 

HUMAN ASPIRIN BLOOD LEVELS AS

                                           FUNCTION OF DOSAGE FORM

         שקף 38 ← ניסוי שנעשה על מס' רב של אנשים שנתנו להם תכשירים שונים של אספרן ובדקו אצל הפציינטים האלה הרמות של חומצה סליצילית בדם עם הזמן לאחר מתן של תכשירים שונים של אספרן, התכשירים שנתנו הם כדלקמן:  הקו השחור ←טבליות אספרן מסוימות , לאחר זמן יחסית רב וממושך רואים ריכוזים מסוימים בדם.  הגרפים האחרים יותר מהירים, הקו המהיר והגבוה ביותר  Buffered aspirin tablet  : אספרן הוא חומר חומצי, ההיגיון בהכנת טבלייה כזאת שאם מכניסים חומרי עזר שייצרו PH בסיסי מתי שאספרן יתמוסס, הרי הוא יתמוסס במהירות גדולה יותר ואז הספיגה שלו תהיה מהירה יותר כי לצורך הספיגה הוא חייב להתמוסס, זה נכון שאספרן שנספג הוא לא אספרן המיונן אלא הבלתי מיונן כי המיונן קשה לו לעבור את הממבראנות ההידרופוביות של המעי, מי שנספג הוא אספרן הבלתי מיונן ובשל עקרון לה שטלייה לאחר חלק מהחומר הבלתי מיונן עבר הרי אספרן שנשאר בקיבה מתחלק שוב למינן ולא מיונן, הבלתי מיונן נספג ושוב אספרן לפי קבוע חלוקה שלו יש חלק מיונן וחלק לא מיונן וכך כל אספרן בסופו של דבר נספג, כי אספרן מיונן וחומרים מיוננים הידרופיליים מאד ולכן לא יעברו את דופן המעי באותה קלות כמו חומרים הידרופוביים שיותר קל להם לעבור, החיסרון של חומרים הידרופוביים זה שהמסיסות שלהם מאד נמוכה, ואם המסיסות שלהם מאד נמוכה אז הם לא מגיעים אפילו לצורה המולקולארית בכדי שהם יוכלו לעבור. כשהכנו  Buffered aspirin ההתמוססות הייתה מהירה מאד והוא ייצר רמות גבוהות בדם ואותו פציינט קבל מייד הקלה או בכאבי ראש או בירידה של החום או כנגד דילול דם. הקו האדום← הרמות שלו הן הכי מהירות מכל הגרפים אבל הוא לא מגיע לאזור התרפויטי, הנקודות האדומות הם אספרן במים חמים אבל קצב היצירה שלו בדם הוא המהיר ביותר, קצב ההתמוססות של אספרן מוחש בצורה משמעותית במים חמים. אותו פציינט קיבל את הטבלייה של אספרן או את אספן כשהוא נקי והמיס אותו בכוס מים חמים ושתה אז הוא גרם לכך שאספרן יתמוסס יותר טוב ומיד ייצר רמות בדם, אבל הרמות שהוא ייצר היו של חומה סליצילית שחילקה היה אספרן מפורק מכוון שאספרן עובר הידרוליזה בטמפרטורה חמה לא רק ע"י אנזימים אז בעצם לא הגענו למנה תרפויטית אפקטיבית. הקו של Effervescent aspirin ← אספרן תוסס, הכנות שבהם או טבלייה של אספרן או שקית של אבקה של אספרן ועוד חומרים שופכים אותם בכוס מים, זה תוסס ושותים את זה וזה אמור לעבוד יחסית טוב יותר מטבליות רגילות מהסיבה הפשוטה כשמכניסים את אספרן למים חלקו מתמוסס ובנוסף לכך הוא נמצא בגודל חלקיקים קטן מאד ומפוזר יותר בתוך המים בשל התסיסה והתסיסה היא תגובה פשוטה בד"כ בין חומצה ציטרית  לביקרבונאט ז"א בין חומצת לימון למה שנקרא סודיום ביקרבונט,  סודה לשתייה והתסיסה הזאת מביאה לכך שיותר נעים לשתות את זה, זה גם מערבל את הגרגרים של אספרן בתוך המים ואז חלקו יתמוסס וחלקו נמצק בגודל חלקיקים קטן מאד ולכן תהליך ההתמוססות שלו מהיר יחסית ולכן מקבלים אפקט יותר מהיר ויותר טוב מאשר טבלייה רגילה של אספרן, רואים בדוגמא זו שהיא ניסויים שנעשו על בני אדם עד כמה קצב ההתמוססות והמסיסות משפעים על אפקט התרפויטי.

נגדיר ערכים של מסיסות שבהם צפויות להיות בעיות או השלכות של ערכים מסוימים של מסיסות :{שקף 39}

אם המסיסות היא פחות מאחוז אחד בתחום PH של 1-7 ב- 37 מעלות ← לחומר הזה יש מסיסות נמוכה ולכן ייתכן שיהיו בעיות בספיגה.

אם קצב ההתמוססות של החומר  (בלי שום קשר לערך של המסיסות של החומר ) נמוך מ- 0.1mg לס"מ מרובע לדקה( את הערך במספרי לא צריך לזכור) תהיה בעיה גם כן בספיגה.

מסיסות פחות מ- 0.1% (1mg/ml) ←מסיסות כזו דורשת או לשנות את דרך המתן דרך הפה לדרך מתן אחרת או דורשת לשנות את החותר הפעיל בצורה כזאת שתגדיל את המסיסות כי באופן מעשי אין סיכוי שחומר שהמסיסות שלו פחות מ- 0.1% (1mg/ml) ייספג כראוי במע' העיכול כי המסיסות תגביל את הספיגה שלו בצורה שבה לא נקבל בפרק זמן מתאים רמות בדם.

לפרמקוביה יש טבלה שמגדירה מסיסות של חומרים והטבלה בנויה בצורה הבאה (דקה 35:15)